Alors que le vieillissement de la population fran\u00e7aise s’acc\u00e9l\u00e8re, la maladie d’Alzheimer progresse dans notre pays. On estime qu’elle affecte actuellement 900 000 personnes et, chaque ann\u00e9e, environ 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqu\u00e9s.<\/p>\n\n\n\n
Ces chiffres \u00e9lev\u00e9s font de cette pathologie la principale cause de d\u00e9mence s\u00e9nile d’\u00e9volution inexorable. En effet, les traitements disponibles aujourd’hui ne permettent malheureusement pas d’en gu\u00e9rir, mais uniquement d’en att\u00e9nuer certains sympt\u00f4mes et de ralentir son \u00e9volution.<\/p>\n\n\n\n
Actuellement, pour tenter de d\u00e9crypter les causes de la maladie d’Alzheimer, les recherches suivent deux voies majeures, focalis\u00e9es respectivement sur des m\u00e9canismes impliquant deux types de prot\u00e9ines: les prot\u00e9ines amylo\u00efdes et la prot\u00e9ine Tau.<\/p>\n\n\n\n
Nos travaux, publi\u00e9s au mois de juin dernier dans la revue Cells (MDPI), ont permis de mettre en \u00e9vidence un autre m\u00e9canisme pouvant expliquer l’origine de la maladie d’Alzheimer. Notre d\u00e9couverte permet d’envisager de nouvelles fa\u00e7ons de la diagnostiquer et ouvre de nouvelles pistes th\u00e9rapeutiques. Par ailleurs, ses applications potentielles ne se limitent pas \u00e0 cette seule affection: elles pourraient aussi concerner d’autres maladies du vieillissement.<\/p>\n\n\n\n
On sait de longue date que le cerveau des personnes d\u00e9c\u00e9d\u00e9es atteintes de la maladie d’Alzheimer pr\u00e9sente deux types de l\u00e9sions:\u00a0les d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes et les d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescences neurofibrillaires.<\/p>\n\n\n\n
Les d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes sont des agr\u00e9gats extracellulaires compos\u00e9s de prot\u00e9ines amylo\u00efdes. Ces plaques s’accumulent autour des neurones et les emp\u00eachent de bien communiquer entre eux. Les d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescences neurofibrillaires r\u00e9sultent quant \u00e0 elles de modifications d’autres prot\u00e9ines, les prot\u00e9ines Tau.<\/p>\n\n\n\n
En temps normal, les prot\u00e9ines Tau assurent le maintien des microtubules dans la cellule (des sortes d’armatures squelettiques qui assurent la coh\u00e9sion cellulaire). Mais chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’autres maladies d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives (tauopathies), les prot\u00e9ines Tau changent de forme tridimensionnelle par un processus appel\u00e9 hyperphosphorylation. Cette hyperphosphorylation des prot\u00e9ines Tau conduit notamment \u00e0 une fragilisation des microtubules des neurones qui, progressivement, meurent.<\/p>\n\n\n\n
On a longtemps cru que l’accumulation au fil du temps de plaques amylo\u00efdes et d’enchev\u00eatrements de prot\u00e9ines Tau \u00e9tait responsable des manifestations cliniques de la maladie d’Alzheimer. Toutefois, depuis quelques ann\u00e9es, les\u00a0diff\u00e9rents essais cliniques ciblant les prot\u00e9ines amylo\u00efdes\u00a0se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s\u00a0tr\u00e8s d\u00e9cevants.<\/p>\n\n\n\n
Face \u00e0 cette situation, l’acquisition de connaissances nouvelles \u00e0 propos des m\u00e9canismes biologiques sp\u00e9cifiques \u00e0 la maladie d’Alzheimer est aujourd’hui plus que jamais n\u00e9cessaire. En particulier, pour proposer une nouvelle vision de la maladie d’Alzheimer, il faut retourner aux sources m\u00eames de cette maladie d\u00e9g\u00e9n\u00e9rative, c’est-\u00e0-dire \u00e0 la gestion du stress dit \u00ab\u00a0oxydatif\u00a0\u00bb, qui, s’il n’est pas correctement r\u00e9duit, conduit au vieillissement acc\u00e9l\u00e9r\u00e9. L’accumulation de plaques amylo\u00efdes et d’enchev\u00eatrements de prot\u00e9ine Tau pourrait en \u00eatre alors de simples cons\u00e9quences.<\/p>\n\n\n\n
Les r\u00e9sultats r\u00e9cents obtenus au sein de notre laboratoire de recherche,\u00a0l’UMR 1296 Inserm, s’inscrivent dans ce contexte. Nos donn\u00e9es nous ont en effet permis de proposer un nouveau m\u00e9canisme mol\u00e9culaire pouvant\u00a0expliquer l’origine de la maladie d’Alzheimer. Cette hypoth\u00e8se est soutenue non seulement par des\u00a0observations\u00a0exp\u00e9rimentales coh\u00e9rentes, mais aussi par une mod\u00e9lisation math\u00e9matique.<\/p>\n\n\n\n
Au coeur de notre mod\u00e8le figure une autre prot\u00e9ine, baptis\u00e9e ATM.<\/p>\n\n\n\n
En tant que radiobiologistes, nous \u00e9tudions les effets sur le vivant des rayonnements ionisants (les rayons X, les rayons gamma, les particules…), lesquels produisent du stress oxydatif. \u00c0 ce titre, la prot\u00e9ine ATM revient syst\u00e9matiquement dans tous nos projets de recherche. Elle est en effet une\u00a0actrice majeure de la r\u00e9ponse \u00e0 tout stress oxydatif.<\/p>\n\n\n\n
Ce type de stress survient lorsque des compos\u00e9s chimiques tr\u00e8s r\u00e9actifs, les esp\u00e8ces radicalaires oxyg\u00e9n\u00e9es (ou ROS), sont pr\u00e9sents dans l’environnement des cellules. Les cons\u00e9quences d’une telle situation sont potentiellement tr\u00e8s graves, puisque le stress oxydatif peut casser l’ADN. Sch\u00e9matiquement, la prot\u00e9ine ATM g\u00e8re la signalisation et la r\u00e9paration de telles cassures de l’ADN, qui nous agressent et qui nous font vieillir.<\/p>\n\n\n\n
Nos travaux de recherche ont notamment d\u00e9montr\u00e9 qu’apr\u00e8s un stress, d\u00fb par exemple\u00a0\u00e0 une irradiation, une\u00a0contamination aux m\u00e9taux\u00a0ou\u00a0aux pesticides, de nombreuses copies d’ATM quittent le\u00a0cytoplasme\u00a0o\u00f9 elles sont produites (le cytoplasme est la partie de la cellule qui se trouve entre le noyau – contenant le mat\u00e9riel\u00a0g\u00e9n\u00e9tique\u00a0– et la membrane cellulaire) pour entrer dans le noyau. L\u00e0, elles d\u00e9clenchent la reconnaissance et la r\u00e9paration des cassures de l’ADN.<\/p>\n\n\n\n
Ce ph\u00e9nom\u00e8ne est appel\u00e9 transit de la prot\u00e9ine ATM. En temps normal, il dure quelques minutes apr\u00e8s le stress, et aboutit \u00e0 la reconnaissance puis \u00e0 la r\u00e9paration de toutes les cassures de l’ADN. Toutefois, le transit d’ATM peut se trouver ralenti ou emp\u00each\u00e9 si les prot\u00e9ines rencontrent et s’associent en chemin \u00e0 d’autres prot\u00e9ines sp\u00e9cifiques, anormalement surexprim\u00e9es dans le cytoplasme.<\/p>\n\n\n\n
Nous avons appel\u00e9 ces prot\u00e9ines les \u00ab\u00a0prot\u00e9ines X\u00a0\u00bb, car elles peuvent varier d’un individu \u00e0 un autre, d’une maladie \u00e0 une autre, d’un tissu \u00e0 un autre. Ces prot\u00e9ines X sont g\u00e9n\u00e9ralement celles qui, par leurs mutations,\u00a0causent les maladies\u00a0(quand ces mutations ne font pas dispara\u00eetre lesdites prot\u00e9ines, mais au contraire, les d\u00e9r\u00e9gulent).<\/p>\n\n\n\n
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Depuis 2014, nous \u00e9tudions au laboratoire des maladies associ\u00e9es soit \u00e0 une forte pr\u00e9disposition au cancer, soit \u00e0 un vieillissement acc\u00e9l\u00e9r\u00e9, mais qui ont toutes un point commun:\u00a0elles sont connues pour leur r\u00e9ponse anormale \u00e0 une irradiation.<\/p>\n\n\n\n
C’est notamment le cas du syndrome du r\u00e9tinoblastome, un syndrome familial qui est \u00e0 haut risque de cancer de l’oeil. Caus\u00e9e par la mutation du g\u00e8ne de la prot\u00e9ine Rb, cette maladie est associ\u00e9e \u00e0 une surexpression de ladite prot\u00e9ine Rb dans le cytoplasme, ce qui emp\u00eache ATM d’atteindre le noyau.\u00a0Les cassures de l’ADN sont alors mal r\u00e9par\u00e9es et leur accumulation cause le cancer.<\/p>\n\n\n\n
Nous avons pu mettre en \u00e9vidence des m\u00e9canismes de ce type dans d’autres maladies d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives, comme la maladie de Huntington dans lequel le r\u00f4le de la prot\u00e9ine X est tenu par une\u00a0prot\u00e9ine appel\u00e9e la huntingtine, ou encore la\u00a0scl\u00e9rose tub\u00e9reuse de Bourneville\u00a0et la tub\u00e9rine, le\u00a0syndrome de Usher et les prot\u00e9ines USH, etc.<\/p>\n\n\n\n
De fa\u00e7on int\u00e9ressante, la tr\u00e8s grande majorit\u00e9 des prot\u00e9ines X qui sont associ\u00e9es \u00e0 des\u00a0maladies d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives sont localis\u00e9es autour du noyau, si bien que lors de leur transit du cytoplasme au noyau, les prot\u00e9ines ATM sont stopp\u00e9es directement sur la membrane\u00a0nucl\u00e9aire. Pour \u00e9valuer la r\u00e9ponse au stress oxydatif, notamment d\u00fb \u00e0 l’irradiation, on comprend donc qu’il faut d’abord rechercher quelle(s) prot\u00e9ine(s) X ralenti(ssen)t les prot\u00e9ines ATM dans leur transit du cytoplasme au noyau.<\/p>\n\n\n\n
C’est aussi le cas lorsque l’on s’int\u00e9resse \u00e0 la maladie d’Alzheimer. Dans ce cas pr\u00e9cis, notre qu\u00eate de la (ou des) prot\u00e9ine(s) X sp\u00e9cifique(s) de la maladie s’est rapidement orient\u00e9e vers une prot\u00e9ine appel\u00e9e Apoliprot\u00e9ine E, ou APOE.<\/p>\n\n\n\n
La prot\u00e9ine APOE est surtout connue par les sp\u00e9cialistes de la maladie d’Alzheimer en raison des variations (on parle de \u00ab\u00a0polymorphismes\u00a0\u00bb) qu’elle pr\u00e9sente chez une grande majorit\u00e9 de patients atteints. Par ailleurs, on sait que APOE pr\u00e9sente des sites d’interaction\u00a0pr\u00e9f\u00e9rentielle avec la prot\u00e9ine ATM, ce qui en faisait une bonne candidate au statut de \u00ab\u00a0prot\u00e9ine X\u00a0\u00bb.<\/p>\n\n\n\n
Nous avons donc d\u00e9cid\u00e9 d’\u00e9tudier 10 lign\u00e9es de cellules de peau provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer \u00e0 diff\u00e9rents stades. Nous avons ainsi d\u00e9couvert que, bien que les origines de ces lign\u00e9es cellulaires provenant de divers malades soient vari\u00e9es (et donc que les polymorphismes qu’elles contiennent soient diff\u00e9rents de l’une \u00e0 l’autre), toutes montraient syst\u00e9matiquement une surexpression de la prot\u00e9ine APOE autour du noyau.<\/p>\n\n\n\n
De plus, nous avons aussi observ\u00e9 que la prot\u00e9ine ATM \u00e9tait elle aussi syst\u00e9matiquement localis\u00e9e autour du noyau, formant des \u00ab\u00a0couronnes p\u00e9rinucl\u00e9aires\u00a0\u00bb. Des analyses plus approfondies ont par ailleurs r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que ces couronnes \u00e9taient constitu\u00e9es d’une premi\u00e8re couche d’interaction entre ATM et APOE, au plus pr\u00e8s de la membrane du noyau.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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